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人类冠状病毒OC43为正链单股RNA病毒，具有外膜，其基因组长约30700nt，编码冠状病毒皆有的复制酶（1a/1b）和刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、外膜蛋白（E）与衣壳蛋白（N）等四种结构蛋白，此外在复制酶与刺突蛋白的开放阅读框（ORF）中间有编码hemagglutinin esterase（HE）与一辅助蛋白ns2的ORF，且在刺突蛋白与外膜蛋白的ORF间有另一编码辅助蛋白ns12.9的ORF，牛冠状病毒在此区尚有编码另一辅助蛋白ns4.9的ORF，但OC43病毒该区序列发生了缺失而阙如；另外OC43病毒的衣壳蛋白开放阅读框中有Ia与Ib两个较小的ORF，而牛冠状病毒在此处则是具有一个完整的ORF。

刺突蛋白序列的分子钟分析显示OC43病毒与牛冠状病毒约于1890年左右从共同祖先分家，有学者提出假说指当时爆发的流感疫情可能即是OC43病毒引起，而非流感病毒所致。OC43病毒与牛冠状病毒虽序列相似度高达96.6%，但无证据显示OC43病毒可感染牛只，亦无证据显示牛冠状病毒可感染人类。乙型冠状病毒属1型的多数病毒可同时以表面的刺突蛋白（S）和血凝素酯酶（HE）结合宿主细胞表面的唾液酸，随后血凝素酯酶可将唾液酸分解，进而造成感染，但OC43病毒演化的过程中，血凝素酯酶和唾液酸的结合能力渐丧失，仅以刺突蛋白结合唾液酸，此结合模式的改变又造成前者分解唾液酸的能力亦大幅受限，这种现象可能是OC43病毒对人类呼吸道环境的适应机制，而受体结合模式的差异也造成不同病毒间跨物种感染的困难。同属的另一种冠状病毒人类冠状病毒HKU1也有此现象。

人类冠状病毒OC43传统上可分为A–E五种基因型，其中1967年最早发现的株系VR759为A型，D型为B型与C型产生，E型为B型、C型与D型重组产生。2017年又有研究人员发表了此病毒两种新的基因型F型与G型。

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